Ameerika Ühendriigid on säilitanud Eesti Vabariigiga pidevaid diplomaatilisi suhteid alates 28. juulist 1922. 20. septembril 1922 nimetati Frederick W. B. Coleman Minnesotast esimeseks Ameerika Ühendriikide erakorraliseks ning täievoliliseks saadikuks Balti riikides, oma volikirjad esitas ta Tallinnas 20. novembril 1922.

1919 kuni 1922 esindasid Ameerika Ühendriikide huve Eesti Vabariigis USA erivolinik, kes baseerus Lätis, Riias ning USA konsul Tallinnas. Eesti diplomaate on USA Riigidepartemangus akredideeritud alates 1922 aastast ning Eesti konsulaaresindajad on toiminud Ameerika Ühendriikides pidevalt alates aastast 1920.

Peale Eesti illegaalset okupeerimist Nõukogude Liidu poolt 17. juunil 1940, väljastas USA riigisekretäri asetäitja Sumner Welles 23. juulil 1940 deklaratsiooni, millega kehtestati Ameerika Ühendriikide valitsuse ametlik mitte-tunnustamise poliitika. Selle tulemusena ei tunnustanud Ameerika Ühendriigid kunagi Eesti ning teiste Balti riikide anastamist Nõukogude Liidu poolt. (Sumner Welles’i avaldus)

Peale Eesti taasiseseisvumist 21. augustil 1991 teatasid Ameerika Ühendriigid 2. septembril 1991, et ollakse valmis taastama täieulatuslikke suhteid Eesti Vabariigiga.

Ameerika Ühendriikide suursaatkond alustas ametlikult tegevust kolmapäeval, 2. oktoobril 1991 kell kaksteist päeval Palace’i hotelli ruumides.

Robert C. Frasure Lääne-Virginiast nimetati 23. märtsil 1992 esimeseks Ameerika Ühendriikide erakorraliseks ja täievoliliseks suursaadikuks Eesti Vabariigis, oma volikirjad esitas ta 9. aprillil 1992.

6. veebruaril 1992 taas-alustas Ameerika Ühendriikide Eesti saatkond oma tegevust praeguses USA saatkonna hoones Kentmanni tänaval – samas hoones, kus asus USA diplomaatiline esindus 1. aprillist 1930 kuni 5. septembrini 1940, mil ta oli sunnitud tegevuse sulgema.